Søreide startet sin politiske bakgrunn i 1994 på ja-siden før folkeavstemningen om norsk EU-medlemskap. Søreide var 1. nestleder i Troms Unge Høyre 1995–1996, varamedlem av Tromsø kommunestyre 1995–1999 og medlem av Unge Høyres sentralstyre 1996–2004, herav 1. nestleder 1998–2000 og leder 2000–2004. Hun har vært medlem av Høyres sentralstyre siden 2000, og møtte som Unge Høyre-leder i Høyres arbeidsutvalg 2000–2004. Hun var også medlem av Høyres kvinnepolitiske utvalg 1998–2001.
Siden 2005 har hun vært fast innvalgt fra Høyres Oslo-liste. Etter åtte år i Stortingets kirke-, utdannings- og forskningskomité ble hun i 2009 leder i Stortingets utenriks- og forsvarskomité. Selv om Søreide er en lojal støttespiller for partileder Erna Solberg,[6] har det også forekommet at hun har opponert. Det skjedde senest våren 2013, da hun på Høyres landsmøte fremsto som en varm talskvinne for kjønnsnøytral verneplikt.[7]
Søreide har sittet i Erna Solbergs regjering siden den tiltrådte 16. oktober 2013. Hun er en av fem statsråder utenom statsministeren som kontinuerlig har sittet i regjering siden regjerings tiltredelse.
Forsvarsminister Søreide i samtale med 3 andre europeiske forsvarsministre på NATO møte 15. februar 2017, Jeanine Hennis-Plasschaert fra Nederland, Ursula von der Leyen fra Tyskland og Maria Dolores de Cospedal García fra Spania.
Hun ble utnevnt til forsvarsminister i Erna Solbergs regjering 16. oktober 2013. Hun etterfulgte Anne-Grete Strøm-Erichsen som forsvarsminister. Søreide oppfordret i et intervju i samband med Krimkrisen i 2014 høyere rustningsanstrengelser fra alle de europeiske NATO-stater.[9]
Sommeren 2013, mens Anne-Grete Strøm-Erichsen fortsatt var forsvarsminister, vedtok Stortinget å innføre kjønnsnøytral verneplikt i Forsvaret, og det ble innført i 2015 under Søreides ledelse.[10] Det har også vært en viktig sak å jobbe for å innfri NATOs mål om å bruke 2 prosent av BNP på forsvar i Søreides tid som forsvarsminister og i ettertid. Selv om det forsvarsbudsjettene økte år for år under Søreide, ble ikke målet nådd, men hun har selv sagt at det ikke er realistisk å innfri dette i den gitte 20 års perioden.[11]
Utenriksminister Søreide møter daværende utenriksminister i USA Rex Tillerson 11. januar 2018 i det amerikanske utenriksdepartementet.
Søreide ble av statsminister Erna Solberg utnevnt til Norges utenriksminister i 2017, etter at daværende utenriksminister Børge Brende skulle tiltre som ny president i Verdens økonomiske forum[13]. Søreide er den første kvinnen i stillingen som utenriksminister i Norge[14]. Fra utnevnelsen fram til 24. januar 2020 hadde Norge kvinner i de tre mest fremtredende regjeringspostene (statsminister, finansminister og utenriksminister).
Siden 2013 var EU- og EØS-saker tillagt en egen EØS- og EU-minister i Utenriksdepartementet, som fra samme dag som Søreide overtok som utenriksminister, ble overtatt av Marit Berger Røsland.[15] I januar 2018, da Venstre gikk inn i regjeringen, ble dette lagt tilbake hos utenriksministeren, mens det samtidig ble opprettet en egen utviklingsminister i Utenriksdepartementet[16].
I januar 2020 kom nyheten om at Utenriksdepartementet og Regjeringen bestemte høsten 2019 å hente hjem en norsk, antatt dødssyk, gutt. Saken var kontroversiell fordi både søsteren og den terrortiltalte moren ble også med til Norge for at man i det hele tatt kunne ta hjem gutten. Dette var et alternativ ingen ønsket, regjeringen hadde sagt de skulle hente norske barn hjem dersom det ble forespurt, men i dette tilfelle var ikke det mulig. Det endte med at UD og regjeringens flertall tok den beslutningen de gjorde, noe som utløste en vurdering i Fremskrittspartiets landsstyret om regjeringsdeltakelse der de konkluderte med å gå ut av regjeringen.[17] Søreide sier beslutningen ble tatt på humanitært grunnlag og den kunnskapen som lå til grunn om et antatt sykt barn [18].
Allerede som forsvarsminister ble hun lagt merke til, og forsamlingen lyttet nøye. Folk oppfattet at det var substans i det hun hadde på hjertet i ministermøtene.
– Erfaren NATO-diplomat om Søreide
Sitatet over er hentet fra VG[19]. Søreide har et usedvanlig godt internasjonalt omdømme, som hun har skaffet seg over mange år som leder av utenrikskomiteen på Stortinget, forsvarsminister og ikke minst, utenriksminister. I NATO-kretser går hun for å være uvanlig dyktig og løsningsorientert med dyp sakskunnskap. I 2019 toppet hun listen for mennesker som vil forme verden det neste året ("class of 28") av det politiske magasinet Politico,[20] og blir sett på en handlingssterk politiker.