George Clooney gjorde sin skuespiller-debut på TV allerede i 1978, men fikk ikke sitt store gjennombrudd før han spilte rollen som Dr. Douglas Ross på den langvarige dramaserien Akutten fra 1994 til 1999. Mens han arbeidet på denne TV-serien fikk han en rekke ledende roller i filmer som Batman & Robin (1997) og Out of Sight (1998). I 2001 kom hans største kommersielle suksess, Oceans Eleven, den første filmen i en lønnsom film-trilogi. Clooney gjorde sin debut som regissør i 2002 med den biografiske thrilleren Confessions of a Dangerous Mind og han har siden regissert Good Night, and Good Luck (2005) og Leatherheads (2008). Han vant Oscar for beste mannlige birolle i 2006 for sitt arbeid med thrilleren Syriana (2005) hvis handling er lagt til Midtøsten.
Clooney`s humanitære arbeid omfatter hans lange kamp for å finne en løsning for Darfur-konflikten, skaffe midler til befolkningen på Haiti etter jordskjelvet i 2010, ofrene etter tsunamien i 2004 og etter terror-angrepet den 11. september 2001. Clooney har dukket opp i reklamer utenfor USA for produkter som Fiat og Nespresso, samt at han lånte bort stemmen sin til flere andre reklamer. Clooney ble av Time Magazine kåret til en av de 100 mest innflytelsesrike mennesker i verden, både i 2007, 2008 og 2009. Clooney ble nevnt i South Park-episoden "Smug Alert!" og han ble nevnt i American Dad-episoden Tears of a Clooney.
