Handlingen foregår i Kanto-regionen og man kan fange alle Pokémonene fra Pokémon Red, Blue og Yellow, men man kan også fange Pokémon fra Johto- og Hoenn-regionen.[2] Etter syvende gym kommer Bill og tar deg med til Sevii Islands, altså One, Two og Three Island. Etter å ha rundet hele Pokémon-ligaen kommer man til Four, Five, Six og Seven Island. man kan også skaffe deg Mystic Ticket og Aurora Ticket for å komme deg til Navel Rock og Birth Island. På Navel Rock finner man Ho-Oh og Lugia. På Birth Island, finner man etter å ha løst en kode med en trekant som beveger seg rundt, Deoxys. Men dessverre må man få disse billettene på en Nintendo Event. Hvis en bruker en Emulator, kan en bruke GameShark-koder til å få tak i Mystic og Aurora ticket. Man får i oppdrag å finne rubinen og safiren, som ligger på et av øyene hver. Når man har gjort det kan man linke mellom Pokémon Ruby og Sapphire. Etter hvert kommer man til Battle Tower. Dette er etter å ha slått Pokémon-ligaen.
