I 1908, da Quasimodo var 7 år gammel, flyttet familien til Messina, ettersom hans far hadde blitt sendt dit for å hjelpe befolkningen som var rammet av et ødeleggende jordskjelv. Inntrykkene han fikk fra effektene av naturkreftene hadde en stor innvirkning på den unge Quasimodo. I 1917 var Quasimodo med på å grunnlegge avisen Nuovo Giornale letterario hvor han publiserte sine første dikt. I 1919 flyttet han til Roma for å fullføre sine ingeniørstudier, men dårlige økonomiske forhold tvang ham til å finne en jobb som teknisk designer. I mellomtiden studerte han gresk og latin.
I 1929 ble Quasimodo invitert til Firenze av Elio Vittorini, som hadde giftet seg med Quasimodos søster. Her møtte han kjente poeter som Alessandro Bonsanti og Eugenio Montale. I 1930 tok Quasimodo en jobb ved Italias ingeniørkorps i byen Reggio Calabria. Selv om han var en frittalende anti-fascist tok ikke Quasimodo del i den italienske motstanden mot den tyske okkupasjonen under den andre verdenskrig. I juni 1968 ble Quasimodo rammet av en hjerneblødning, og han døde noen dager senere på sykehuset i Napoli. Han ble begravet i Milano.
