Vemurafenib

Fra Wikipedia, den frie encyklopedi
Vemurafenib
Systematisk (IUPAC)-navn
N-(3-{[5-(4-chlorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]carbonyl}-2,4-difluorophenyl)propane-1-sulfonamide
Identifikatorer
CAS-nummer918504-65-1
ATC-nummerL01L01XE15
PubChem42611257
DrugBank08881
ChemSpider24747352
Kjemiske data
FormelC₂₃H₁₈ClF₂N₃O₃S
Molmasse489,073 g/mol
SMILESCCCS(=O)(=O)NC1=C(C(=C(C=C1)F)C(=O)C2=CNC3=NC=C(C=C23)C4=CC=C(C=C4)Cl)F
SynonymerPLX4032, RG7204, RO5185426
LisensEU EMEA:lenke, US FDA:lenke
Svanger.kat.D(AU) D(USA)
Lovlig statusKun resept (S4) (AU) POM (UK) ℞-only (USA)

Vemurafenib (INN, markedsført som Zelboraf) er en B-Raf enzymhemmer som ble utviklet av Plexxikon (nå en del av Daiichi-Sankyo) og Genentech for behandling av sent stadium av malignt melanom.[1] Navnet "vemurafenib" kommer fra V600E mutert BRAF inhibitor (hemmer).

Godkjenninger[rediger | rediger kilde]

Vemurafenib fikk godkjenning av FDA for behandling av sen-stadium av malingt melanom 17. august 2011,[2].[3] Vermurafenib ble godkjent av Health Canada 15. februar 2012[4], og 20. februar 2012 godkjente Europakommisjonen vemurafenib som monoterapibehandling av voksne pasienter som har BRAF V600E mutasjon og er inoperable med metastatisk malignt melanom, den mest aggressive formen for hudkreft.[5]

Hvordan vemurafenib virker[rediger | rediger kilde]

Det har vist seg at vemurafenib forårsaker programmert celledød i malignt melanom cellelinjer.[6] Vemurafenib avbryter B-Raf/MEK trinnet i MAPK/ERK-signaltransduksjonsveien − hvis B-Raf har den vanlige V600E mutasjonen.

Vemurafenib virker bare hos melanom-pasienter som har en V600E BRAF mutert kreft (det vil si at aminosyren som har posisjonsnummer 600 på B-Raf proteinet, altså at det normale valin er byttet ut med glutaminsyre).[7] Om lag 60% av melanompasientene har denne mutasjonen. Vemurafenib har også effekt mot den mer sjeldne BRAF V600K mutasjonen. Melanomceller uten disse mutasjonene blir ikke hemmet i signaltransduksjonsveien ved å bruke vemurafenib, men paradoksalt vil medikamentet stimulere normal BRAF og kan fremme tumorvekst i slike tilfeller.[8][9]

Resistens[rediger | rediger kilde]

Tre mekanismer for resistens mot vemurafenib (som dekker 40% av tilfellene) har blitt oppdaget:

  • Kreftcellene begynner å overprodusere et overflateprotein PDGFRB som hjelper til å lage en alternativ overlevelse for cellen.
  • Et annet onkogen som kalles NRAS muterer og reaktiverer normal overlevelse for BRAF.[10]
  • Stromal cellesekresjon av hepatocytisk vekstfaktor (HGF).[11][12]

Kliniske studier[rediger | rediger kilde]

I en fase 1 med kliniske studier var vemurafenib (da kjent som PLX4032) i stand til å redusere antall kreftceller i over halvdelen av en gruppe på 16 pasienter med avansert melanom, og gruppen som ble behandlet hadde økt median overlevelse med 6 måneder i forhold til kontrollgruppen.[13][14][15][16] I en annen fase 1 studie med pasienter som hadde V600E mutasjonen i B-Raf, viste rundt 80% en delvis eller fullstendig regresjon. Men regresjonen varte bare fra 2 til 18 måneder.[17]

I begynnelsen av 2010 var det en klinisk undersøkelse, fase 1,[18] for solide svulster (inkludert kolorektal kreft), og en klinisk undersøkelse, fase 2 studie for metastatisk malignt melanom, pågikk,[19] og en fase 3 studie (med dacarbazin) hos pasienter med tidligere ubehandlet metastatisk melanom viste en forbedret progresjonsfri overlevelse.[20]

I juni 2011 ble det rapportert positive resultater fra en studie av fase 3 BRIM3 BRAF-mutert melanom.[21] BRIM3 undersøkelsen rapporterte gode oppdaterte resultater i 2012.[22]

Ytterligere studier er planlagt inkludert i en undersøkelse hvor vemurafenib vil gis samtidig med GDC-0973 (Cobimetinib), en MEKhemmer.[21] Etter de gode resultatene i 2014 er kombinasjonen sendt til Europakommisjonen og FDA for markedsføringstillatelse.[23]

I januar 2015 er det forsøksresultater fra bruk av vemurafenib i kombinasjon med dabrafenib og trametinib for metastatisk malignt melanom.[24]

Bivirkninger[rediger | rediger kilde]

Ved den høyeste tolererte dosen på 960 mg to ganger daglig fikk 31% av pasientene hudlesjoner som kunne trenge kirurgisk inngrep.[1] BRIM-2 studien undersøkte 132 pasienter, og de vanligste bivirkningene var artralgi hos 58% av pasientene, hudutslett hos 52%, og fotosentivitet (lysfølsomhet) hos 52%. For å kunne håndtere bivirkningene var det nødvendig å justere dosen hos 45% av pasientene. Median daglig dose var 1750 mg, noe som er 91% av den høyeste tolererte dosen.[25]

Referanser[rediger | rediger kilde]

  1. ^ a b Mal:PDB; «Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma». Nature. 467 (7315): 596–599. September 2010. PMC 2948082 Åpent tilgjengelig. PMID 20823850. doi:10.1038/nature09454. 
  2. ^ «FDA Approves Zelboraf (Vemurafenib) and Companion Diagnostic for BRAF Mutation-Positive Metastatic Melanoma, a Deadly Form of Skin Cancer» (pressemelding). Genentech. Besøkt 17. august 2011. 
  3. ^ Bollag G, Tsai J, Zhang J, Zhang C, Ibrahim P, Nolop K, Hirth P (November 2012). «Vemurafenib: the first drug approved for BRAF-mutant cancer». Nat Rev Drug Discov. 11 (11): 873–86. PMID 23060265. doi:10.1038/nrd3847. 
  4. ^ Notice of Decision for ZELBORAF Arkivert 2. mai 2012 hos Wayback Machine.
  5. ^ Hofland P (20. februar 2012). «First Personalized Cancer Medicine Allows Patients with Deadly Form of Metastatic Melanoma to Live Significantly Longer». Onco'Zine. The International Cancer Network. Arkivert fra originalen 11. april 2012.  «Arkivert kopi». Arkivert fra originalen 11. april 2012. Besøkt 26. desember 2015. 
  6. ^ Sala E, Mologni L, Truffa S, Gaetano C, Bollag GE, Gambacorti-Passerini C (mai 2008). «BRAF silencing by short hairpin RNA or chemical blockade by PLX4032 leads to different responses in melanoma and thyroid carcinoma cells». Mol. Cancer Res. 6 (5): 751–9. PMID 18458053. doi:10.1158/1541-7786.MCR-07-2001. 
  7. ^ Maverakis E, Cornelius LA, Bowen GM, Phan T, Patel FB, Fitzmaurice S, He Y, Burrall B, Duong C, Kloxin AM, Sultani H, Wilken R, Martinez SR, Patel F (2015). «Metastatic melanoma - a review of current and future treatment options». Acta Derm Venereol. 95 (5): 516-524. PMID 25520039. doi:10.2340/00015555-2035. 
  8. ^ Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R, Ludlam MJ, Stokoe D, Gloor SL, Vigers G, Morales T, Aliagas I, Liu B, Sideris S, Hoeflich KP, Jaiswal BS, Seshagiri S, Koeppen H, Belvin M, Friedman LS, Malek S (februar 2010). «RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth». Nature. 464 (7287): 431–5. PMID 20130576. doi:10.1038/nature08833. 
  9. ^ Halaban R, Zhang W, Bacchiocchi A, Cheng E, Parisi F, Ariyan S, Krauthammer M, McCusker JP, Kluger Y, Sznol M (februar 2010). «PLX4032, a Selective BRAF(V600E) Kinase Inhibitor, Activates the ERK Pathway and Enhances Cell Migration and Proliferation of BRAF(WT) Melanoma Cells». Pigment Cell Melanoma Res. 23 (2): 190–200. PMC 2848976 Åpent tilgjengelig. PMID 20149136. doi:10.1111/j.1755-148X.2010.00685.x. 
  10. ^ Nazarian R, Shi H, Wang Q, Kong X, Koya RC, Lee H, Chen Z, Lee MK, Attar N, Sazegar H, Chodon T, Nelson SF, McArthur G, Sosman JA, Ribas A, Lo RS (November 2010). «Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation». Nature. 468 (7326): 973–977. PMC 3143360 Åpent tilgjengelig. PMID 21107323. doi:10.1038/nature09626. 
  11. ^ Straussman R, Morikawa T, Shee K, Barzily-Rokni M, Qian ZR, Du J, Davis A, Mongare MM, Gould J, Frederick DT, Cooper ZA, Chapman PB, Solit DB, Ribas A, Lo RS, Flaherty KT, Ogino S, Wargo JA, Golub TR (juli 2012). «Tumour micro-environment elicits innate resistance to RAF inhibitors through HGF secretion». Nature. 487 (7408): 500–4. PMID 22763439. doi:10.1038/nature11183. 
  12. ^ Wilson TR, Fridlyand J, Yan Y, Penuel E, Burton L, Chan E, Peng J, Lin E, Wang Y, Sosman J, Ribas A, Li J, Moffat J, Sutherlin DP, Koeppen H, Merchant M, Neve R, Settleman J. (juli 2012). «Widespread potential for growth-factor-driven resistance to anticancer kinase inhibitors.». Nature. 487 (7408): 505–9. PMID 22763448. doi:10.1038/nature11249. 
  13. ^ «Drug hope for advanced melanoma». BBC News. 2. juni 2009. Besøkt 7. juni 2009. 
  14. ^ Harmon, Amy (21. februar 2010). «A Roller Coaster Chase for a Cure». The New York Times. 
  15. ^ Garber K (desember 2009). «Melanoma drug vindicates targeted approach». Science. 326 (5960): 1619. PMID 20019269. doi:10.1126/science.326.5960.1619. 
  16. ^ Flaherty K. «Phase I study of PLX4032: Proof of concept for V600E BRAF mutation as a therapeutic target in human cancer». 2009 ASCO Annual Meeting Abstract, J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 9000). Arkivert fra originalen . Besøkt 26. desember 2015.  «Arkivert kopi». Arkivert fra originalen 27. januar 2013. Besøkt 26. desember 2015. 
  17. ^ Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, O'Dwyer PJ, Lee RJ, Grippo JF, Nolop K, Chapman PB (August 2010). «Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma». N. Engl. J. Med. 363 (9): 809–19. PMID 20818844. doi:10.1056/NEJMoa1002011. 
  18. ^ «Safety Study of PLX4032 in Patients With Solid Tumors». ClinicalTrials.gov. 
  19. ^ «A Study of RO5185426 in Previously Treated Patients With Metastatic Melanoma». ClinicalTrials.gov. 15. februar 2010. 
  20. ^ «Plexxikon Announces First Patient Dosed in Phase 3 Trial of PLX4032 (RG7204) for Metastatic Melanoma» (pressemelding). Plexxiko. 8. januar 2010. Arkivert fra originalen 1. desember 2020. Besøkt 26. desember 2015. 
  21. ^ a b «Plexxikon and Roche Report Positive Data from Phase III BRAF Mutation Melanoma Study». 6. juni 2011. 
  22. ^ «Vemurafenib Improves Overall Survival in Patients with Metastatic Melanoma». 
  23. ^ Cobimetinib at exelixis.com Arkivert 4. februar 2015 hos Wayback Machine.
  24. ^ «MEK/BRAF Inhibitor Combo Reduces Death by One-Third in Melanoma». 2015. Arkivert fra originalen . Besøkt 26. desember 2015.  «Arkivert kopi». Arkivert fra originalen 27. desember 2015. Besøkt 26. desember 2015. 
  25. ^ «BRIM-2 Upholds Benefits Emerging with Vemurafenib in Melanoma». Oncology & Biotech News. 5 (7). juli 2011. Arkivert fra originalen 31. juli 2018. Besøkt 26. desember 2015. 
Hentet fra «https://no.wikipedia.org/w/index.php?title=Vemurafenib&oldid=24376842»