Antrasykliner

Antrasykliner er en undergruppe av cytotoksiske antibiotika som er brukt i behandling av flere ulike kreftsykdommer. Dette er antibiotika som er giftige for våre egne celler, og derfor ikke brukes i behandling av bakterieinfeksjoner, men har vist seg å være svært nyttige i kreftbehandling der man ofte tolererer kraftigere bivirkninger. Antrasyklinene omfatter legemidlene daunorubicin, doksorubicin, epirubicin og idarubicin som alle er strukturelt svært like og har like virkningsmekanismer. Legemidlene er effektive og brukes mot en rekke ulike kreftsykdommer, men grunnet utbredt doserelatert kardiotoksisitet er det begrensninger på hvor store kumulative doser av legemidlene en pasient kan få.

Daunorubicin ble ekstrahert fra bakterien Streptomyces peucetius på starten av 60-tallet, og var da det første antrasyklinet som ble oppdaget . Doksorubicin ble senere ekstrahert fra en mutert variant av bakterien, Streptomyces peucetius var. caesius , og er i dag en av de cellegiftene med bredest bruksområde i kreftbehandling. Epirubicin og idarubicin er derivert fra henholdsvis doxorubicin og daunorubicin.

Alle antrasyklinene er tetrasykliske, som betyr at de består av 4 ringstrukturer, og har en påkoblet aminosukkergruppe, men har ellers noen kjemiske ulikheter.

Virkningsmekanisme

Det er foreslått flere ulike virkningsmekanismer som gir antrasykliner den cytotoksiske effekten som er utnyttet i kreftbehandling, men blant annet hemming av topoisomerase II, interkalering med DNA og dannelse av frie oksygenradikaler er sett på som viktige komponenter i antrasykliners effektivitet i kreftbehandling, og er nevnt under.

Hemming av topoisomerase II

Topoisomerase II er et enzym i cellene våre som hjelper til med oppkveiling av DNA-tråden når celler skal dele seg eller det skal dannes proteiner. Under disse prosessene må DNA-tråden kveiles opp fra dobbelheliksen den er i, og for at det ikke skal dannes floker når den doble tråden snurres opp, kutter og limer topoisomerase II DNA-tråden underveis. Hemming av dette enzymet antas å være en av hovedeffektene til antrasyklinene . Når dette enzymet hemmes, vil ikke lengre cellene klare å dele seg eller danne proteiner, og vil dermed ikke kunne formere seg videre. Dette vil til slutt føre til celledød.

DNA-interkalering

I tillegg til å hemme topoisomerase II binder også antrasyklinene til DNA, og hemmer på denne måten både DNA og RNA-syntese, og følgelig også celledeling og proteinsyntesen .

Dannelse av frie oksygenradikaler

Bruk av antrasykliner fører til dannelse av frie oksygenradikaler i celler, og også dette er trodd til å være en av mekanismene for legemidlenes effekt i kreftbehandling . Når frie oksygenradikaler dannes i store mengder vil disse reagere med cellekomponenter, for eksempel DNA-tråden, som kan være dødelig for cellen. Kompleksdannelse mellom doksorubicin og jern i cellene er også antatt å føre til dannelse av frie oksygenradikaler .

Bivirkninger av antrasykliner

Nesten alle pasienter opplever kvalme, brekninger og alopesi under behandling. Bivirkninger som feber, anoreksi, stomatitt og diaré er også vanlige under behandlingsforløpet . Legemidlene er benmargstoksiske og kan forårsake akutt benmargssuppresjon, men dette er stort sett forbigående. Rød urin etter administrering av legemidlene kan forekomme, men dette er grunnet fargen på legemidlene.

Dersom legemidlene kommer ekstravasalt, altså at legemidlet med et uhell kommer utenfor venen under infusjonen, kan dette være svært lokalirriterende og forårsake vevsnekrose.

Kardiotoksisitet

Kardiotoksisitet er av de mest alvorlige bivirkningene til antrasykliner, og er ofte den dosebegrensende bivirkningen . Disse bivirkningene er dose-avhengige og begrenser anbefalt livslang dosering av antrasykliner. Kardiotoksisitet kan oppstå både akutt, under eller rett etter pasienten har fått administrert legemidlet, men det kan også oppstå kronisk kardiotoksisitet opptil flere år etter behandlingen er avsluttet . Den akutte toksisiteten er ofte forbigående, men den kroniske kan medføre kardiomyopati som kan være irreversibel.

Noen pasientgrupper kan være ekstra utsatt for kardiotoksisitet av antrasykliner. Dette gjelder blant andre barn, eldre og pasienter med preeksisterende kardiovaskulære sykdommer .

Mekanismene for kardiotoksisitet er ikke helt klarlagt, men det antas å ha sammenheng med akkumulering av antrasykliner i hjertet, hemming av en annen type topoisomerase som finnes i kardiomyocytter, dannelse av frie oksygenradikaler og skade av mitokondrier i hjertet .

Mekanismer for å dempe bivirkninger av antrasykliner

Liposomale formuleringer

En av mekanismene for å forsøke å begrense toksisiteten av antrasykliner er å danne liposomale formuleringer av legemidlene. Liposomer er nanopartikler bestående av fosfolipider danner doble lipidlag som ligner cellemembraner . Disse kan blant annet brukes til å frakte både hydrofile og hydrofobe legemidler rundt i kroppen.

Liposomer er brukt av flere grunner i legemiddelformulering, blant annet for å kunne transportere hydrofobe legemidler som ikke løselig i vann, for å gjøre behandling mer målrettet, men også for å senke toksisitet og bivirkninger av legemidler . I kreftbehandling kan også liposomale formuleringer være gunstig for å utnytte EPR-effekten (enhanced permeability and retention) . Denne effekten kommer av at kreftsvulster som krever mye næring danner nye blodårer med større porer enn vanlige blodårer via angiogenese. Gjennom disse porene kan liposomene trenge gjennom blodårene og inn i kreftsvulsten, men vil i mindre grad trenge gjennom blodårer andre steder i kroppen der vaskulaturen er tettere. Dette gjør at legemidlet vil konsentreres i kreftvevet og gi god effekt der, men konsentrasjonen i friskt vev vil være lavere som også gir færre bivirkninger andre steder i kroppen.

Den første lipoosmale formuleringen av et antrasyklin kom i 1995 under navnet CAELYX™/Doxil®, som var en legemiddelformulering av doksorubicin-holdige liposomer . Det er blitt vist at bruk av liposomal doksorubicin senker frekvensen av kardiotoksisitet sammenlignet med ikke-liposomalt doksorubicin. CAELYX™ består av unilamellære liposomer som belagt med polyetylen glykol (PEG). PEG er polymerer som maskerer liposomene, og dermed hindrer at de raskt blir fjernet fra sirkulasjonen . Indikasjoner for bruk av CAELYX™ er blant annet AIDS-relatert Kaposi’s sarkom, livmorhalskreft, og metastasert brystkreft .

Vyxeos er en annen, nylig godkjent liposomal antrasyklinformulering som inneholder daunorubicin og samt legemidlet cytarabin i behandling av akutt myelogen leukemi. Disse legemidlene har allerede vært lenge i bruk i kombinasjon mot akutt myelogen leukemi i såkalt "7+3"-behandling.^{[trenger referanse]}

Deksrazoksan

Deksrazoksan er et legemiddel som er brukt for noen pasienter til behandling av ekstravasasjon av antrasykliner under behandling. Legemidlet virker ved å kelatere jern, og dermed hindrer dannelse av frie oksygenradikaler forårsaket av antrasyklin-jern komplekser som videre reduserer antrasyklin-toksisitet. Det er også brukt i andre land for å motvirke antrasyklin-indusert kardiotoksisitet , men dette er ikke utnyttet i Norge grunnet at nytteverdien ikke er fullstendig klarlagt . Videre er det også rapporter som mistenker at dette legemidlet kan senke effekten av antrasykliner mot kreftsykdommen .