Nevrodegenerative jernavleiringssykdommer

Nevrodegenerative jernavleiringssykdommer (Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation, forkortet til NBIA) er en fellesbetegnelse for flere sjeldne, arvelige sykdommer med overlappende symptomer og funn. Sykdommene har til felles at det avleires jern i hjernen og dette synes å være forårsaket av komplekse og sammensatte mekanismer. Det forskes på hvordan forstyrrelser i slik som jernhåndtering og fettsyremetabolisme bidrar i sykdomsmekanismene.

NBIA preges i varierende grad av motoriske symptomer, blant annet parkinsonisme, dystoni, pyramidebaneaffeksjon og nevropsykiatriske plager (kognitiv svikt, depresjon, psykose). Sykdommene starter ofte tidlig i barneårene, men kan også starte senere, avhengig av undertype. Diagnosen stilles på bakgrunn av klinisk mistanke, MR-bilder, supplert av andre undersøkelser og genetisk testing.

Behandlingen er kun rettet mot lindring av symptomene til pasientene. Per i dag finnes det ingen kurerede behandling tilgjengelig.

Utbredelse

Nevrodegenerative jernavleiringssykdommer (NBIA) rammer ca. 1-3:1000000 mennesker på verdensbasis. Den vanligste typen er PKAN (tidligere kalt Hallervorden-Spatz syndrom) (50%), deretter PLAN (20%), MPAN (6-10%) og BPAN (1-2%). Resten av sykdommene regnes å være svært sjeldne.

Forekomsten i Norge er ukjent.

Mekanismer

Som gruppe kjennetegnes nevrodegenerative sykdommer ved at de er alvorlige, kroniske og progredierende sykdommer som rammer nervesystemet.

Ikke-NBIA-relatert jernavleiring

Jernavleiring i det sentrale nervesystem kan oppstå som ledd i normal aldring og i en rekke andre sykdommer enn NBIA som intrakraniell blødning, multippel sklerose, Alzheimers sykdom, amyloid angiopati, osv. Avleiringen følger da et mer diffust mønster sammenlignet med NBIA hvor den ofte er symmetrisk og kun affiserer enkelte strukturer i hjernen. Ved disse tilstandene finnes som oftest sykdomsspesifikke symptomer og radiologiske funn.

Hos pasienter med arvelig hemokromatose og dermed en systemisk forstyrrelse i jernmetabolismen, observeres det sjelden eller ingen jernavleiring i det sentrale nervesystem. Sannsynligvis skyldes dette at blod-hjerne-barrieren fungerer som et skille mellom den systemiske og den sentralnervøse håndteringen av jern.

Jernmetabolisme

De typene NBIA hvor en forstyrrelse i deler av jernmetabolismen synes mest fremtredende er:

• Aceruloplasminemi (CP): mutasjon i proteinet ceruloplasmin som er viktig for å mobilisere jern fra vevene og transportere kopper i blodet (95%).
• Nevroferritinopati (FTL): en mutasjon i ferritins lette kjede.

Lipidmetabolisme

Mange av NBIA-typene skyldes mutasjoner i gener som koder for proteiner direkte eller indirekte innvolvert i fettsyremetabolismen, men man er hittil ikke helt sikker på hvorfor dette skal kunne gi jernavleiring. Spor som forskes på inkluderer forstyrrelser i omsetningen av fettsyrer, fosfolipider, og sfingolipider, mitokondrie dysfunksjon, og skade grunnet frie radikaler, som i sin tur kan forårsake endringer i cellemembranen, intracellulær signalveier, nervecellenes eksitabilitet og overlevelse, og myelin.

• Pantotenat kinase-assosiert nevrodegenerasjon (PKAN): PANK2 er uttrykt i retina- og basalgangliecellenes mitokondrier og nukleus. Pentatonat kinase er det første enzymet involvert i metaboliseringen av vitamin B5 til koenzym-A, og i cysteinmetabolismen. CoA spiller en viktig rolle i β-oksidasjon og sitronsyresyklus (i mitokondriene) og fettsyresyntese, proteinmodifisering og membrantrafikk (i cytosol).
• Phospholipase-A2-assosiert nevrodegenerasjon (PLAN): Presenterer seg som infantil neuraksonal dystrofi (INAD) eller atypisk neuraksonal dystrofi (ANAD) og karakteriseres av spheroider og hevelse på aksonendene i hele nervesystemet.
• Fettsyre hydroxylase-assosiert nevrodegenerasjon (FAHN): Hydroxylasen er viktig for ceramid- og fettsyresyntese, og dermed for glycosfingolipider som er med på å danne myelinskjeder. Dermed vil en endring i proteinet resultere i unormalt myelin og endringer og skade i hvit substans.

Påvirkning av basalganglienes funksjon

Basalgangliene er en ansamling dype kjerner i hjernen og begrepet brukes som regel for å omtale striatum (består av putamen og nucleus caudatus), globus pallidus, nucleus subthalamicus og substantia nigra. Basalgangliene er viktige for motorisk kontroll, øyebevegelser, kognitive funksjoner, følelser og motivasjon.

Spesielt basalganglienes rolle i initiering, regulering, hemning og kontroll av bevegelser er av interesse ved NBIA. Forstyrrelser i basalganglienes motoriske funksjoner vil gi utslag som nedsatt eller økt bevegelighet i kroppen, slik som dystoni, chorea, tremor og parkinonistiske symptomer.

Typer og klassifikasjon

De forskjellige typene NBIA kan differensieres basert på kliniske, billeddiagnostiske og molekylærgenetiske funn.

Type	Arvegang	Gen	Symptomer og tegn	Forløp
PKAN	Autosomal Recessiv	PANK2	Forsinket utvikling, dystoni, ufrivillige bevegelser, parkinsonisme, pyramidebaneaffeksjon, dysartri, dysfagi, endrede øyebevegelser, demens, epilepsi, retinopati. Psykiatriske symptomer forekommer oftere hos voksne.	Klassisk: start ved ca. 3-6 års alder, rask progresjon med behov for rullestol, vanlige dødsårsaker er aspirasjon, pneumoni, osv. Atypisk: 20-30-årsalderen, saktere progresjon.
PLAN	Autosomal Recessiv	PLA2G6	Cerebellær ataksi, pyramidebaneaffeksjon, progressiv mental retardasjon og synsforstyrrelser hos barn. Øyebevegelsesforstyrrelser, dystoni, parkinsonisme, demens og psykose hos voksne.	Infantil neuraksonal dystrofi (INAD): tidlig debut, pasientene dør innen 10 års alderen. Atypisk NAD (aNAD): variabel debut, saktere progresjon.
Kufor-Rakeb’s sykdom	Autosomal Recessiv	ATP13A2	Levodopa-responsiv parkinsonisme, ufrivillige munnbevegelser, pyramidebaneaffeksjon, frontallappsaffeksjon.
MPAN	Autosomal Recessiv	C19orf12	Gangforstyrrelse, dysartri, spastisk paraparese, dystoni, parkinsonisme, demens, nevropsykiatriske symptomer.	Debut alder som regel mellom 4-30 år, gjennomsnittlig 11 år.
Woodhouse-Sakati syndrom	Autosomal Recessiv	C2orf37	Demens, døvhet, alopecia, hormonforstyrrelser (diabetes, hypogonadisme, ...), progressiv dystoni, chorea, dysartri.
FAHN	Autosomal Recessiv	FA2H	Spastisk paraparese, dystoni, ataksi.	Starter i barnealderen.
BPAN	X-bundet	WDR45	Forsinket utvikling, parkinsonisme, dystoni, demens hos barn og ungdom.	Starter i barnealderen.
Aceruloplasminemi	Autosomal Recessiv	CP	Demens, dyskinesi, cerebellar ataksi, retinopati, diabetes mellitus.	Debutalder varierer fra 16 til 71 år, gjennomsnittlig 51 år.
Nevroferritinopati	Autosomal Dominant	FTL1	Dystoni, chorea, pyramidebaneaffeksjon, ataksi, demens og psykiatriske symptomer hos unge til middelaldrende voksne.	Debuterer i voksen alder, i gjennomsnitt rundt 40 år.

Diagnostikk

De forskjellige jernavleiringssykdommene kan variere i sin presentasjon både i alvorlighetsgrad, debutalder, progresjon og symptommanifestasjon. På grunn av mye overlapp mellom de forskjellige typene vil det også være svært vanskelig, om ikke umulig, å stille diagnosen kun basert på klinikk.

Symptomer og kliniske funn

Nevrologiske symptomer kan ofte avdekkes ved en klinisk undersøkelse. De mest relevante momentene under den nevrologiske undersøkelsen er gange, hjernenerver, motilitet, med tonus, kraft, reflekser og koordinasjon. Symptomene er beskrevet i tabellen ovenfor. Her er noen eksempler derifra, med forklaring:

• Pyramidale symptomer; betyr økning i muskeltonus (spatisitet), økte senereflekser (hyperrefleksi), positiv plantarrefleks (stortåen bøyer seg oppover ved stryk under fotsålen)
• Ekstrapyramidale symptomer:
  • Dystoni kjennetegnes av ufrivillige muskelsammentrekninger som kan ramme én kroppsregion (fokal), to naboregioner (segmental) eller flere kroppsdeler (generalisert).
  • Parkinsonisme: kjennetegnes av muskelstivhet (rigiditet), bevegelseshemning (hypokinesi) og skjelving (tremor).
  • Dysartri; snøvlete tale
• Ataksi (oppstykket og hakkete bevegelser) er en forstyrrelse i muskelsamarbeidet ved utførelsen av sammensatte bevegelser og kan skyldes en lidelse i lillehjernen (cerebellær ataksi) eller affeksjon av sensoriske nervestrenger (sensorisk ataksi).

Nevropsykiatriske symptomer kan avdekkes ved undersøkelse og samtale med lege eller nevropsykolog, samtale med pårørende, og en rekke scoringstester. Det er viktig å lete etter underliggende årsak og utelukke differensialdiagnoser. NBIA-pasienter kan ha følgende symptomer:

• Demens: kombinasjon av svekket hukommelse og minimum nedsatt evne i to andre kognitive funksjoner (språkevne, logisk tenkeevne, vurderingsevne, praktiske oppgaver, abstraksjonsevne), samt påvirkning av daglidagse aktiviteter, som har vart i minimum 6 måneder. Mini-mental status (MMSE) og klokke-testen er nyttige verktøy for helsepersonell.
• Tvangslidelser (OCD): former for angstlidelser som manifesterer seg gjennom tvangstanker og/eller –handlinger.
• Depresjon
• Psykose

Billeddiagnostikk og supplerende undersøkelser

Ved klinisk mistanke om NBIA vil det neste steget være å ta supplerende undersøkelser, deriblant radiologiske undersøkelser hvor MR av hjernen er at av de viktigste verktøyene. Det er viktig at det gjøres MR med protokoller som kan påvise jernavleiringen.

Hvis klinikk og MR bilder sammen peker i retning av NBIA, bør man prøve å stille den rette diagnosen basert på alder (kun aceruloplasminemi, nevroferritinopati og atypiske former for PKAN og PLAN presenterer seg hos voksne, mens resten ses hos barn), arvegang i familien (autosomal recessiv, autosomal dominant, eller X-bundet) og karakteristiske billeddiagnostiske funn :

Type	Billeddiagnostikk	Annet
PKAN	Jernavleiring i globus pallidus og substantia nigra. Såkalt «eye of the tiger» mønster (lav intensitet med sentral høy intensitet) på T2-vektede MR-bilder.	Akantocytose på blodutstryk hos noen pasienter.
PLAN	Atrofi av lillehjernen og ev. jernavleiring i globus pallidus, substantia nigra og nucleus subthalamicus på T2-vektede MR-bilder.
Kufor-Rakeb’s sykdom	Atrofi av hjernen, lillehjernen og hjernestammen, og ev. jernavleiring i nucleus caudatus, putamen, globus pallidus og substantia nigra på T2-vektede MR-bilder. DAT-SPECT kan påvise nigrostriatal degenerasjon.
MPAN	Atrofi av hjernen og lillehjernen. Jernavleiring i globus pallidus og substantia nigra på T2-vektede MR-bilder.	Nevropatologisk undersøkelse viser tap av nevroner, jernavleiring, Lewy-legemer og eosinofile spheroide strukturer.
Woodhouse-Sakati syndrom	Jernavleiring i globus pallidus, substantia nigra og skade av hvit substans på T2-vektede MR-bilder.
FAHN	Lav intensitet i globus pallidus og substantia nigra på T2-vektede MR-bilder og skade av hvit substans. Pontocerebellær atrofi.
BPAN	Jernavleiring i globus pallidus og substantia nigra på T2-vektede MR-bilder.
Aceruloplasminemi	Jernavleiring i cortex, basalgangliene, cerebellum, thalamus, nucleus ruber og nucleus dentatus (på T2-vektede MR-bilder), i retina, lever og pankreas.	Lave serum-kopper og serum-jern verdier, lav/ingen serum-ceruloplasmin, høy serum-ferritin.
Nevroferritinopati	Jernavleiring i globus pallidus, putamen, substantia nigra, nucleus caudatus, nucleus ruber	Serum-ferritin kan være lav (spesielt hos menn og post-menopausale kvinner).

Molekylærgenetiske metoder

Det neste steget for å fastsette en eksakt diagnose vil være molekylærgenetisk testing der man enten ser på et enkelt gen eller et panel med flere gener man vet er assosiert med NBIA. På grunn av genetisk heterogenitet (det at samme fenotype (kliniske uttrykk) kan forårsakes av flere forskjellige genotyper) vil det oftest være mer effektivt å gjennomføre analysene ved et sett av gener (genpanel). Per i dag testes det i Norge ett gen av gangen, men flere laboratorier i utlandet tilbyr såkalt genpaneler for NBIA.

Arvegangene er som tidligere nevnt oftest autosomale recessive (7 av de 9 nevnte), mens nevroferritinopati er autosomal dominant og BPAN har X-bundet arv.

Som ved annen genetisk testing er det viktig med genetisk veiledning, noe som er pålagt under Bioteknologiloven. Før testing skal man gi tilstrekkelig informasjon og i tillegg tilby genetisk veiledning etter svaret er mottatt til pasienten og ev. familiemedlemmer.

Bioteknologiloven dekker også testing av de under 16 år, pre-implantasjons- og fosterdiagnostikk.

Behandling

Behandlingen er symptomatisk og man har per 2016 ingen kur. Pasientene bør få oppfølging, i tillegg til tverrfaglig vurdering slik som behandling hos fysioterapeut, ergoterapeut, logoped der det er behov for det.

Dystoni og spastisitet kan holdes i sjakk med antikolinergika, benzodiazepiner eller baklofen. Botulinumtoxin-injeksjoner kan være aktuelt ved fokale dystonier. Parkinsonisme som ved PLAN og Kufor-Rakeb kan forsøksvis behandles med levodopa. Aceruloplasminemipasienter kan ha effekt av å få økt serum-ceruloplasmin nivået gjennom; antioksidanter og zinc-sulfat per oralt.

Pasienter kan også ha symtpomdempning av dyp hjernestimulering (DBS) spesielt for å behandle sekundær dystoni. Det forsker på medikamenter som kan bremse utviklingen av sykdommene, bla et jernbindende middel som kan krysse blod-hjerne-barrieren, deferipron, hos PKAN pasienter.

Eksterne lenker

• Frambu kompetansesenter for sjeldne diagnoser: https://frambu.no/diagnose/nevrodegenerativ-jernavleiringssykdom/
• NBIA-pasientforeningen i USA: http://www.nbiadisorders.org/
• Treat Iron-Related Childhood-Onset Neurodegeneration (TIRCON): http://tircon.eu/index.php