Ligandstyrt ionekanal
| Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane region | |||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Ligand-gated ion channel | |||||||||||||||||||||||
| Identifikatorer | |||||||||||||||||||||||
| Pfam | PF02932 | ||||||||||||||||||||||
| InterPro | IPR006029 | ||||||||||||||||||||||
| PROSITE | PDOC00209 | ||||||||||||||||||||||
| SCOP | 1cek | ||||||||||||||||||||||
| SUPERFAMILY | 1cek | ||||||||||||||||||||||
| TCDB | 1.A.9 | ||||||||||||||||||||||
| OPM superfamily | 14 | ||||||||||||||||||||||
| OPM protein | 2bg9 | ||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||
Ligandstyrte ionekanaler (LGICs) er en gruppe transmembrane proteiner som åpnes for å la ioner som Na+, K+, Ca2+, og Cl- forflytte seg over en cellemembran som en respons av at et signalstoff (ligand) binder seg som f.eks en neurotransmitter.[1]
Disse proteinene er typisk bygd opp av minst to forskjellige domener: et transmembrant domene som inkluderer en ionepore, og et ekstracellulært domene som inkluderer et bindingssete for ligander(allosterisk bindingssete). Denne modulariteten har gjort 'splitt og hersk' fremgangsmåten for å finne proteinstrukturen mulig (krystallisering av domenene hver for seg). Funksjonen til reseptorer som er lokalisert i synapser er å konvertere kjemiske signal av presynaptiske utskilte neurotransmittere, direkte og kjapt, til postsynaptiske elektriske signal. Mange ligandstyrte ionekanaler er i tillegg modulert av allosteriske ligander, kanalblokkere, ioner eller membranpotensialet.
LGICs er klassifisert i tre superfamilier:
- Cys-loop reseptorer
- Ionotropiske glutamat reseptorer
- ATP-styrte kanaler
Ligandstyrte ionekanaler er i kontrast med:
- Metabotropiske reseptorer, som bruker second messenger aktiverte ionekanaler.
- Spenningsstyrte ionekanaler, som åpner og lukker seg avnhening av membranpotensialet.
- Strekkaktiverte ionekanaler, som åpner og lukker seg avhenging av mekanisk deformasjon i cellemembranen.
Cys-loop reseptorer[rediger | rediger kilde]
Cys-loop reseptorer er navngitt etter en karakterisisk loopformet dusulfidbinding mellom to cystein i det N-terminale ekstracellulære domenet. De er underinndelt med hensyn til hva slags ioner de leder (anioniske eller kationiske) og videre delt inn i familier definert av deres endogene ligander. De er vanligvis pentamere hvor hver subenhet innehar 4 transmembrane alpha helixer som utgjør et transmembrane domene og et 'beta sheet sandwich type', extracellulært, N-terminal, ligandbindings domene.[3] Noen innehar også et intracellulært domene som vist på bildet.
Den prototypiske ionekanalen er nikotin acetylkolin reseptoren. Den består av en pentamer av protein subenheter (typisk ααβγδ), med to bindingsseter for acetylkolin (en på grensesnittet på hver av alfasubenhetene. Når acetylkolin bindes forandres reseptorens konfigurasjon (vrir T2 helixene som flytter leucinet, som blokker poren, vekk). Dette forårsaker sammentrekningen i poren, som er på ca 3 angstrøm, til å vie seg ut til ca. 8 angstrøm slik at ioner kan passere igjennom. Denne poren lar Na+ ioner forflytte seg i henhold til den elektrokjemiske gradienten og inn i cellen. Med et tilstrekkelig antall kanaler som åpner seg på en gang vil influxen av positive Na+ ioner depolarisere den postsynaptiske membranen slik at et aksjonspotensial blir initiert.
Til tross for at encellede organismer, som bakterier, har et lite tilsynelatende behov for transmisjon av aksjonspotensialet har en bakteriell homolog av en ligandstyrt ionekanal blitt identifisert. Hypotesen er at den fungerer som en kjemoreseptor.[4] Denne prokariotiske nAChR varianten er kjent som GLIC, og fikk navn etter arten den ble identifisert i; Gloeobacter Ligand-gated Ion Channel.
Anioniske Cys-loop Reseptorer til virveldyr
| Type | Class | IUPHAR-anbefalte proteinnavn[5] |
Tidligere navn |
|---|---|---|---|
| GABAA | alpha | α1 α2 α3 α4 α5 α6 |
EJM, ECA4 |
| beta | β1 β2 β3 |
ECA5 | |
| gamma | γ1 γ2 γ3 |
CAE2, ECA2, GEFSP3 | |
| delta | δ | ||
| epsilon | ε | ||
| pi | π | ||
| theta | θ | ||
| rho | ρ1 ρ2 ρ3 |
GABAC[6] | |
| Glysin (GlyR) |
alpha | α1 α2 α3 α4 |
STHE |
| beta | β |
Kationiske Cys-loop Reseptorer til virveldyr
| Type | Class | IUPHAR-anbefalte proteinnavn [5] |
Tidligere navn |
|---|---|---|---|
| Serotonin (5-HT) |
5-HT3 | |5-HT3A 5-HT3B 5-HT3C 5-HT3D 5-HT3E |
5-HT3A 5-HT3B 5-HT3C 5-HT3D 5-HT3E |
| Nicotin acetylkolin (nAChR) |
alpha | α1 α2 α3 α4 α5 α6 α7 α9 α10 |
ACHRA, ACHRD, CHRNA, CMS2A, FCCMS, SCCMS |
| beta | β1 β2 β3 β4 |
CMS2A, SCCMS, ACHRB, CHRNB, CMS1D EFNL3, nAChRB2 | |
| gamma | γ | ACHRG | |
| delta | δ | ACHRD, CMS2A, FCCMS, SCCMS | |
| epsilon | ε | ACHRE, CMS1D, CMS1E, CMS2A, FCCMS, SCCMS | |
| Zinc-aktivert ionekanal (ZAC) |
ZAC | ZAC1, L2m LGICZ, LGICZ1 |
Ionotropiske glutamat reseptorer (iGluR)[rediger | rediger kilde]
Ionotropiske glutamat reseptorer binder neurotransmitteren glutamat. De former tetramerer med hver subenhet bestående av et ekstracellulær aminotreminal domene( ATD, som involverer tetrameroppbyggingen), et ekstracellulært ligandbinding domene (LDB, som binder glutamat) og et transmembran domene(TMD, som former ionekanalen). Det transmembrane domenet på hver av subenhetene innehar tre transmembrane helixer og en halvmembranhelix med innadgående loop. Proteinets struktur starter med ATD på N-terminalen etterfulgt av første halvdel av LBD som blir avbrutt av helix 1,2 og 3 av TMD før den fortsetter med den siste halvdelen av LBD og avslutter med helix 4 til TMD på C-terminalen. Dette betyr at det er tre koblinger mellom TMD og de extracellulære domenene. Hver subenhet av tetrameren har et bindingssete for glutamat, bestående av to LBD seksjoner som har en kamskjellignende utforming. Bare to av disse bindingssetene trenger å være bundet for at ionekanalen skal åpne seg. Poren er hovedsakelig formet av halvhelix 2 på en slik måte at det ligner på en invertert kalium kanal
| Type | Class | IUPHAR-anbefalte proteinnavn [5] |
Tidligere navn |
|---|---|---|---|
| AMPA | GluA | GluA1 GluA2 GluA3 GluA4 |
GLUA1, GluR1, GluRA, GluR-A, GluR-K1, HBGR1 GLUA2, GluR2, GluRB, GluR-B, GluR-K2, HBGR2 GLUA3, GluR3, GluRC, GluR-C, GluR-K3 GLUA4, GluR4, GluRD, GluR-D |
| Kainate | GluK | GluK1 GluK2 GluK3 GluK4 GluK5 |
GLUK5, GluR5, GluR-5, EAA3 GLUK6, GluR6, GluR-6, EAA4 GLUK7, GluR7, GluR-7, EAA5 GLUK1, KA1, KA-1, EAA1 GLUK2, KA2, KA-2, EAA2 |
| NMDA | GluN | GluN1 NRL1A NRL1B |
GLUN1, NMDA-R1, NR1, GluRξ1 |
| GluN2A GluN2B GluN2C GluN2D |
GLUN2A, NMDA-R2A, NR2A, GluRε1 GLUN2B, NMDA-R2B, NR2B, hNR3, GluRε2 GLUN2C, NMDA-R2C, NR2C, GluRε3 GLUN2D, NMDA-R2D, NR2D, GluRε4 | ||
| GluN3A GluN3B |
GLUN3A, NMDA-R3A, NMDAR-L, chi-1 GLU3B, NMDA-R3B | ||
| ‘Orphan’ | (GluD) | GluD1 GluD2 |
GluRδ1 GluRδ2 |
ATP-styrte kanaler[rediger | rediger kilde]
ATP-styrte kanaler åpner seg som en respons av å binde seg til nukleotidet ATP. De former trimerer med to transmembrane helixer per subenhet og på begge C- og N-terminalene på den intracellulære siden.
| Type | Class | IUPHAR-anbefalte proteinnavn [5] |
Gene | Previous names |
|---|---|---|---|---|
| P2X | N/A | P2X1 P2X2 P2X3 P2X4 P2X5 P2X6 P2X7 |
P2X1 P2X2 P2X3 P2X4 P2X5 P2X6 P2X7 |
PIP2-styrte kanaler[rediger | rediger kilde]
Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) binder seg til og direkte agoniserer 'innover-rektifiserte kaliumkanaler(Kir).[7] PIP2 er et plasmamembrane lipid og its difinitive rolle i styring av ionekanaler var nylig demonstrert med X-ray krystallografi.
Klinisk relevans[rediger | rediger kilde]
Ligandstyrte ionekanaler er sannsynlig området der anestesimidler og etanol har sine virkninger, men utvetydig bevis for dette er ennå ikke etablert.[8][9] Særlig GABA- og NMDA-reseptorer blir affektert av anestetiske midler på konsentrasjoner som blir brukt i klinisk anestesi.[10]
Referanser[rediger | rediger kilde]
- ^ a b Purves, Dale, George J. Augustine, David Fitzpatrick, William C. Hall, Anthony-Samuel LaMantia, James O. McNamara, and Leonard E. White (2008). Neuroscience. 4th ed. Sinauer Associates. s. 156–7. ISBN 978-0-87893-697-7.
- ^ Connolly CN, Wafford KA (2004). «Cys-loop superfamilie av ligandstyrte ionekanaler: virkningen av reseptorstruktur på funksjon». Biochem. Soc. Trans. 32 (Pt3): 529–34. PMID 15157178. doi:10.1042/BST0320529.
- ^ Cascio M (2004). «Structure and function of the glycine receptor and related nicotinicoid receptors». J. Biol. Chem. 279 (19): 19383–6. PMID 15023997. doi:10.1074/jbc.R300035200.
- ^ Tasneem A, Iyer L, Jakobsson E, Aravind L (2004). «Identification of the prokaryotic ligand-gated ion channels and their implications for the mechanisms and origins of animal Cys-loop ion channels». Genome Biology. 6 (1): R4. PMC 549065
. PMID 15642096. doi:10.1186/gb-2004-6-1-r4.
- ^ a b c d Collingridge GL, Olsen RW, Peters J, Spedding M (januar 2009). «A nomenclature for ligand-gated ion channels». Neuropharmacology. 56 (1): 2–5. PMC 2847504 . PMID 18655795. doi:10.1016/j.neuropharm.2008.06.063.
- ^ Olsen RW, Sieghart W (september 2008). «International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of γ-Aminobutyric AcidA Receptors: Classification on the Basis of Subunit Composition, Pharmacology, and Function. Update». Pharmacol. Rev. 60 (3): 243–60. PMC 2847512 . PMID 18790874. doi:10.1124/pr.108.00505.
- ^ Hansen SB, Tao X, MacKinnon R (september 2011). «Structural basis of PIP2 activation of the classical inward rectifier K+ channel Kir2.2». Nature. 477 (7365): 495–8. Bibcode:2011Natur.477..495H. PMC 3324908 . PMID 21874019. doi:10.1038/nature10370.
- ^ Krasowski MD, Harrison NL (1999). «General anaesthetic actions on ligand-gated ion channels». Cell. Mol. Life Sci. 55 (10): 1278–303. PMC 2854026 . PMID 10487207. doi:10.1007/s000180050371.
- ^ Dilger JP (2002). «The effects of general anaesthetics on ligand-gated ion channels». Br J Anaesth. 89 (1): 41–51. PMID 12173240. doi:10.1093/bja/aef161.
- ^ Harris RA, Mihic SJ, Dildy-Mayfield JE, Machu TK (1995). «Actions of anesthetics on ligand-gated ion channels: role of receptor subunit composition» (abstract). FASEB J. 9 (14): 1454–62. PMID 7589987.
Eksterne lenker[rediger | rediger kilde]
- Ligand-Gated Ion Channel database at European Bioinformatics Institute. Verified availability April 11, 2007.
- «Revised Recommendations for Nomenclature of Ligand-Gated Ion Channels». IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. Arkivert fra originalen 23. september 2015.