Ligandstyrt ionekanal

Fra Wikipedia, den frie encyklopedi
Hopp til: navigasjon, søk
Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane region
Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane region
Ligand-gated ion channel
Identifikatorer
Pfam PF02932
InterPro IPR006029
PROSITE PDOC00209
SCOP 1cek
SUPERFAMILY 1cek
TCDB 1.A.9
OPM superfamily 14
OPM protein 2bg9
Ligandstyrt ionekanal
Tilgjenglige proteinstrukturer:
Pfam structures
PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum structure summary
Illustrasjon av Acetylkolin ligandstyrt kanal.

Ligandstyrte ionekanaler (LGICs) er en gruppe transmembrane proteiner som åpnes for å la ioner som Na+, K+, Ca2+, og Cl- forflytte seg over en cellemembran som en respons av at et signalstoff (ligand) binder seg som f.eks en neurotransmitter.[1]

Disse proteinene er typisk bygd opp av minst to forskjellige domener: et transmembrant domene som inkluderer en ionepore, og et ekstracellulært domene som inkluderer et bindingssete for ligander(allosterisk bindingssete). Denne modulariteten har gjort 'splitt og hersk' fremgangsmåten for å finne proteinstrukturen mulig (krystallisering av domenene hver for seg). Funksjonen til reseptorer som er lokalisert i synapser er å konvertere kjemiske signal av presynaptiske utskilte neurotransmittere, direkte og kjapt, til postsynaptiske elektriske signal. Mange ligandstyrte ionekanaler er i tillegg modulert av allosteriske ligander, kanalblokkere, ioner eller membranpotensialet.

LGICs er klassifisert i tre superfamilier:

  • Cys-loop reseptorer
  • Ionotropiske glutamat reseptorer
  • ATP-styrte kanaler

Ligandstyrte ionekanaler er i kontrast med:

  • Metabotropiske reseptorer, som bruker second messenger aktiverte ionekanaler.
  • Spenningsstyrte ionekanaler, som åpner og lukker seg avnhening av membranpotensialet.
  • Strekkaktiverte ionekanaler, som åpner og lukker seg avhenging av mekanisk deformasjon i cellemembranen.

[1][2]

Cys-loop reseptorer[rediger | rediger kilde]

Nicotin acetylkolin reseptor i lukket form med forutsette membrangrenser er vist, PDB 2BG9

Cys-loop reseptorer er navngitt etter en karakterisisk loopformet dusulfidbinding mellom to cystein i det N-terminale ekstracellulære domenet. De er underinndelt med hensyn til hva slags ioner de leder (anioniske eller kationiske) og videre delt inn i familier definert av deres endogene ligander. De er vanligvis pentamere hvor hver subenhet innehar 4 transmembrane alpha helixer som utgjør et transmembrane domene og et 'beta sheet sandwich type', extracellulært, N-terminal, ligandbindings domene.[3] Noen innehar også et intracellulært domene som vist på bildet.

Den prototypiske ionekanalen er nikotin acetylkolin reseptoren. Den består av en pentamer av protein subenheter (typisk ααβγδ), med to bindingsseter for acetylkolin (en på grensesnittet på hver av alfasubenhetene. Når acetylkolin bindes forandres reseptorens konfigurasjon (vrir T2 helixene som flytter leucinet, som blokker poren, vekk). Dette forårsaker sammentrekningen i poren, som er på ca 3 angstrøm, til å vie seg ut til ca. 8 angstrøm slik at ioner kan passere igjennom. Denne poren lar Na+ ioner forflytte seg i henhold til den elektrokjemiske gradienten og inn i cellen. Med et tilstrekkelig antall kanaler som åpner seg på en gang vil influxen av positive Na+ ioner depolarisere den postsynaptiske membranen slik at et aksjonspotensial blir initiert.

Til tross for at encellede organismer, som bakterier, har et lite tilsynelatende behov for transmisjon av aksjonspotensialet har en bakteriell homolog av en ligandstyrt ionekanal blitt identifisert. Hypotesen er at den fungerer som en kjemoreseptor.[4] Denne prokariotiske nAChR varianten er kjent som GLIC, og fikk navn etter arten den ble identifisert i; Gloeobacter Ligand-gated Ion Channel.

Anioniske Cys-loop Reseptorer til virveldyr

Type Class IUPHAR-anbefalte
proteinnavn[5]
Tidligere navn
GABAA alpha α1
α2
α3
α4
α5
α6
EJM, ECA4
beta β1
β2
β3


ECA5
gamma γ1
γ2
γ3
CAE2, ECA2, GEFSP3
delta δ
epsilon ε
pi π
theta θ
rho ρ1
ρ2
ρ3
GABAC[6]
Glysin
(GlyR)
alpha α1
α2
α3
α4
STHE

beta β

Kationiske Cys-loop Reseptorer til virveldyr

Type Class IUPHAR-anbefalte
proteinnavn [5]
Tidligere navn
Serotonin
(5-HT)
5-HT3 |5-HT3A
5-HT3B
5-HT3C
5-HT3D
5-HT3E
5-HT3A
5-HT3B
5-HT3C
5-HT3D
5-HT3E
Nicotin acetylkolin
(nAChR)
alpha α1
α2
α3
α4
α5
α6
α7
α9
α10
ACHRA, ACHRD, CHRNA, CMS2A, FCCMS, SCCMS







beta β1
β2
β3
β4
CMS2A, SCCMS, ACHRB, CHRNB, CMS1D
EFNL3, nAChRB2

gamma γ ACHRG
delta δ ACHRD, CMS2A, FCCMS, SCCMS
epsilon ε ACHRE, CMS1D, CMS1E, CMS2A, FCCMS, SCCMS
Zinc-aktivert ionekanal
(ZAC)
ZAC ZAC1, L2m LGICZ, LGICZ1

Ionotropiske glutamat reseptorer (iGluR)[rediger | rediger kilde]

AMPA reseptor bundet til en glutamat antagonist som viser aminoterminalen, ligandbindingen og transmembrant domene, PDB 3KG2

Ionotropiske glutamat reseptorer binder neurotransmitteren glutamat. De former tetramerer med hver subenhet bestående av et ekstracellulær aminotreminal domene( ATD, som involverer tetrameroppbyggingen), et ekstracellulært ligandbinding domene (LDB, som binder glutamat) og et transmembran domene(TMD, som former ionekanalen). Det transmembrane domenet på hver av av subenhetene innehar tre transmembrane helixer og en halvmembranhelix med innadgående loop. Proteinets struktur starter med ATD på N-terminalen etterfulgt av første halvdel av LBD som blir avbrutt av helix 1,2 og 3 av TMD før den fortsetter med den siste halvdelen av LBD og avslutter med helix 4 til TMD på C-terminalen. Dette betyr at det er tre koblinger mellom TMD og de extracellulære domenene. Hver subenhet av tetrameren har et bindingssete for glutamat, bestående av to LBD seksjoner som har en kamskjellignende utforming. Bare to av disse bindingssetene trenger å være bundet for at ionekanalen skal åpne seg. Poren er hovedsakelig formet av halvhelix 2 på en slik måte at det ligner på en invertert kalium kanal


Type Class IUPHAR-anbefalte
proteinnavn [5]
Tidligere navn
AMPA GluA GluA1
GluA2
GluA3
GluA4
GLUA1, GluR1, GluRA, GluR-A, GluR-K1, HBGR1
GLUA2, GluR2, GluRB, GluR-B, GluR-K2, HBGR2
GLUA3, GluR3, GluRC, GluR-C, GluR-K3
GLUA4, GluR4, GluRD, GluR-D
Kainate GluK GluK1
GluK2
GluK3
GluK4
GluK5
GLUK5, GluR5, GluR-5, EAA3
GLUK6, GluR6, GluR-6, EAA4
GLUK7, GluR7, GluR-7, EAA5
GLUK1, KA1, KA-1, EAA1
GLUK2, KA2, KA-2, EAA2
NMDA GluN GluN1
NRL1A
NRL1B
GLUN1, NMDA-R1, NR1, GluRξ1


GluN2A
GluN2B
GluN2C
GluN2D
GLUN2A, NMDA-R2A, NR2A, GluRε1
GLUN2B, NMDA-R2B, NR2B, hNR3, GluRε2
GLUN2C, NMDA-R2C, NR2C, GluRε3
GLUN2D, NMDA-R2D, NR2D, GluRε4
GluN3A
GluN3B
GLUN3A, NMDA-R3A, NMDAR-L, chi-1
GLU3B, NMDA-R3B
‘Orphan’ (GluD) GluD1
GluD2
GluRδ1
GluRδ2

ATP-styrte kanaler[rediger | rediger kilde]

Figure 1. Skjematisk representasjon som viser membrantopologien for en typisk P2X reseptor subenhet. Første og andre transmembran domene er merket TM1 og TM2

ATP-styrte kanaler åpner seg som en respons av å binde seg til nukleotidet ATP. De former trimerer med to transmembrane helixer per subenhet og på begge C- og N-terminalene på den intracellulære siden.

Type Class IUPHAR-anbefalte
proteinnavn [5]
Gene Previous names
P2X N/A P2X1
P2X2
P2X3
P2X4
P2X5
P2X6
P2X7
P2X1
P2X2
P2X3
P2X4
P2X5
P2X6
P2X7

PIP2-styrte kanaler[rediger | rediger kilde]

Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) binder seg til og direkte agoniserer 'innover-rektifiserte kaliumkanaler(Kir).[7] PIP2 er et plasmamembrane lipid og its difinitive rolle i styring av ionekanaler var nylig demonstrert med X-ray krystallografi.

Klinisk relevans[rediger | rediger kilde]

Ligandstyrte ionekanaler er sannsynlig området der anestesimidler og etanol har sine virkninger, men utvetydig bevis for dette er ennå ikke etablert.[8][9] Særlig GABA- og NMDA-reseptorer blir affektert av anestetiske midler på konsentrasjoner som blir brukt i klinisk anestesi.[10]

Referanser[rediger | rediger kilde]

  1. ^ a b Purves, Dale, George J. Augustine, David Fitzpatrick, William C. Hall, Anthony-Samuel LaMantia, James O. McNamara, and Leonard E. White (2008). Neuroscience. 4th ed. Sinauer Associates. s. 156–7. ISBN 978-0-87893-697-7. 
  2. ^ Connolly CN, Wafford KA (2004). «Cys-loop superfamilie av ligandstyrte ionekanaler: virkningen av reseptorstruktur på funksjon». Biochem. Soc. Trans. 32 (Pt3): 529–34. PMID 15157178. doi:10.1042/BST0320529. 
  3. ^ Cascio M (2004). «Structure and function of the glycine receptor and related nicotinicoid receptors». J. Biol. Chem. 279 (19): 19383–6. PMID 15023997. doi:10.1074/jbc.R300035200. 
  4. ^ Tasneem A, Iyer L, Jakobsson E, Aravind L (2004). «Identification of the prokaryotic ligand-gated ion channels and their implications for the mechanisms and origins of animal Cys-loop ion channels». Genome Biology. 6 (1): R4. PMC 549065Åpent tilgjengelig. PMID 15642096. doi:10.1186/gb-2004-6-1-r4. 
  5. ^ a b c d Collingridge GL, Olsen RW, Peters J, Spedding M (januar 2009). «A nomenclature for ligand-gated ion channels». Neuropharmacology. 56 (1): 2–5. PMC 2847504Åpent tilgjengelig. PMID 18655795. doi:10.1016/j.neuropharm.2008.06.063. 
  6. ^ Olsen RW, Sieghart W (september 2008). «International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of γ-Aminobutyric AcidA Receptors: Classification on the Basis of Subunit Composition, Pharmacology, and Function. Update». Pharmacol. Rev. 60 (3): 243–60. PMC 2847512Åpent tilgjengelig. PMID 18790874. doi:10.1124/pr.108.00505. 
  7. ^ Hansen SB, Tao X, MacKinnon R (september 2011). «Structural basis of PIP2 activation of the classical inward rectifier K+ channel Kir2.2». Nature. 477 (7365): 495–8. Bibcode:2011Natur.477..495H. PMC 3324908Åpent tilgjengelig. PMID 21874019. doi:10.1038/nature10370. 
  8. ^ Krasowski MD, Harrison NL (1999). «General anaesthetic actions on ligand-gated ion channels». Cell. Mol. Life Sci. 55 (10): 1278–303. PMC 2854026Åpent tilgjengelig. PMID 10487207. doi:10.1007/s000180050371. 
  9. ^ Dilger JP (2002). «The effects of general anaesthetics on ligand-gated ion channels». Br J Anaesth. 89 (1): 41–51. PMID 12173240. doi:10.1093/bja/aef161. 
  10. ^ Harris RA, Mihic SJ, Dildy-Mayfield JE, Machu TK (1995). «Actions of anesthetics on ligand-gated ion channels: role of receptor subunit composition» (abstract). FASEB J. 9 (14): 1454–62. PMID 7589987. 

Eksterne lenker[rediger | rediger kilde]