Proteinfolding
Proteinfolding er prosessen der et protein får sin spesifikke tredimensjonale form, der det kan oppfylle sin funksjon. Det skilles mellom globulære proteiner og fiberholdige proteiner. Globulære proteiner formidler cellens funksjonalitet, mens et fiberholdig protein ofte er et strukturelt element (for eksempel kollagen). De fleste globulære proteiner er bygd opp av flere polypeptidkjeder (subenheter), der hver polypeptidkjede er en lineær sekvens av aminosyrer. Det som definerer en subenhet er at den samhandler med de andre ved elektrostatiske interaksjoner og mangler kovalente bindinger med dem.[1]
Homologistudier
[rediger | rediger kilde]Den funksjonelle strukturen til et protein kan ofte forutsies fra homologistudier. Disse er basert på antagelsen om at proteiner som har en lignende sekvens av aminosyrer også har en lignende tredimensjonal form. Dermed, basert på en kjent aminosyresekvens, kan foldingen beregnes ved å finne et protein med en lignende aminosyresekvens og en kjent folding og justere for forskjellene som finnes. Homologistudier er et kraftig verktøy for å beregne proteinstrukturer fordi antallet fundamentalt forskjellige proteinformer er mye mindre enn antallet proteiner. Mennesker har 20 000–25 000 forskjellige proteinkodende gener. Det totale antallet forskjellige proteiner er mange ganger større hvis alle verdens arter inkluderes. I motsetning til dette antas antallet distinkte konfigurasjonstyper i naturen å være rundt 2000.[2][3]
Formen bestemmes av aminosyresekvensen
[rediger | rediger kilde]Hvordan det enorme antallet forskjellige proteiner kunne finne sin spesielle struktur var lenge et svært vanskelig puslespill å løse, kjent som Levinthals paradoks. I dag vet vi at hver underenhet i proteinet er en lineær sekvens av forskjellige typer aminosyrer, hvor hver type aminosyre har forskjellige kjemiske egenskaper. Derfor vil aminosyrene samhandle med det hydrofile løsningsmidlet (vann) på forskjellige måter. Hydrofobe aminosyrer vil ha en tendens til å unngå polare interaksjoner, mens hydrofile aminosyrer også liker å ha kontakt med vann. Foldingsprosessen til aminosyrene kan derfor sees på som en spontan prosess.[3]
Mange proteiner antar denne formen spontant etter at de er produsert (translatert), eller allerede under translasjon. Dette kan sees på som at de folder seg selv. Tilstedeværelsen av andre molekyler påvirker også foldingen av proteinene, for eksempel chaperonmolekyler (molekyler som binder seg til visse deler av proteinet og dermed påvirker at det kan gjennomgå ulik folding).[4][5]
Forskere har hovedsakelig studert hvordan et stort antall av det samme proteinet foldes samtidig. Det ser ut til at alle individuelle molekyler med samme aminosyresekvens gjennomgår den samme sekvensen av mellomformer i overgangen fra en lineær kjede til den endelige formen. Hele prosessen fra et fullstendig denaturert protein til et fullstendig foldet protein varer noen hundre mikrosekunder.[2]
Proteinfolding under forskjellige forhold
[rediger | rediger kilde]I noen løsninger og under visse forhold kan ikke proteiner foldes i det hele tatt. Ved temperaturer over eller under de som cellen normalt lever i, folder proteinet seg ut igjen (denaturerer). Dette er det som får innholdet i et egg til å størkne når det kokes. Høye konsentrasjoner av løse stoffer og ekstreme pH-verdier har samme effekt. Et fullstendig denaturert protein mangler både sekundær og tertiærstruktur, det sies å være tilfeldig kveilet ("tilfeldig kveilet"). Noen celler kan beskytte seg til en viss grad mot dette ved hjelp av chaperoner, også kalt varmesjokkproteiner. Disse hjelper proteinene både med å innta riktig form og å opprettholde den. Mange proteiner kan ikke oppnå riktig form uten hjelp av chaperoner. Disse forhindrer også at proteinet interaksjon med (blir viklet inn i) andre proteiner som også gjennomgår foldeprosessen.[2][4]
Proteinfolding er en spontan prosess som hovedsakelig styres av van der Waals-krefter mellom ulike deler av proteinet og hydrogenbindinger mellom omkringliggende vannmolekyler.
Bestemmelse av 3D-strukturen
[rediger | rediger kilde]Det er av stor interesse for å finne 3D-strukturen til forskjellige proteiner. På den ene siden kan strukturen bidra til å forklare funksjonen til et bestemt protein, siden strukturen er det som gir det funksjonen. Men det er også mulig å forutsi in silico strukturen til legemiddelmolekyler som kan modulere proteinets egenskaper. Eksempler på legemidler med denne egenskapen inkluderer tamoksifen, som er en selektiv østrogenreseptormodulator.[6]
Du kan eksperimentelt bestemme hvilken foldet form et protein antar, ved hjelp av røntgenkrystallografi, NMR (magnetisk resonans med varierende magnetfelt) og mer nylig også kryoelektronmikroskopi. Dessverre har bestemmelse av proteinstruktur vært en svært kompleks og langsom prosess.[3]
Et viktig delfelt innen bioinformatikk er å forutsi formen til proteiner ved kun å bruke aminosyresekvensen som utgangspunkt. Å kunne gjøre dette er av stor verdi fordi for eksempel aminosyresekvensen til så godt som alle menneskelige proteiner er kjent gjennom HUGO-prosjektet («Human Genome Organization»), mens den tredimensjonale formen bare var kjent for en liten brøkdel av disse inntil nylig. Prosessen med å bestemme hvilket som er hvilket var meget kompleks og vanskelig.[4]
Når man kjenner 3D‑strukturen til et sykdomsrelatert protein, kan forskere designe legemidler som binder seg nøyaktig til det riktige stedet og enten hemmer eller aktiverer det. Strukturbestemmelse gjør det mulig å utvikle vaksiner og antistoffer som passer perfekt til virusproteiner, som man har sett i arbeidet med COVID‑19. Proteiner kan designes eller modifiseres for industrielle prosesser, som enzymer i vaskemidler, matproduksjon eller miljøteknologi.
Google Deepmind startet i 2018 arbeidet med å benytte kunstig intelligens for å bestemme av proteiners tredimensjonale struktur ut fra aminosyresekvensen. KI-modulen lærte seg proteinfolding og i 2020 presenterte Demis Hassabis og John Jumper fra Deepmind en KI-modellen AlphaFold. Ved hjelp av den har de vært i stand til å forutsi strukturen til praktisk talt alle de 200 millioner proteinene som er kjent for forskere. Siden gjennombruddet har AlphaFold2 blitt brukt av mer enn to millioner mennesker fra 190 land. Ved hjelp av AlphaFold2 kan forskere blant annet bedre forstå antibiotikaresistens og lage datagenererte 3D-modeller av enzymer som kan bryte ned plast.[7][8]
For dette arbeidet fikk Demis Hassabis og John Jumper fra DeepMind Nobelprisen i kjemi i 2024 for proteinstrukturprediksjon. De delte prisen med David Baker fra University of Washington, Seattle, som fikk den for beregningsbasert proteindesign.[8]
Referanser
[rediger | rediger kilde]- ^ Alberts, Bruce (2002). «The Shape and Structure of Proteins». Molecular Biology of the Cell. 4th edition (på engelsk). Garland Science. Besøkt 11. oktober 2025.
- ^ a b c Berg, Jeremy M.; Tymoczko, John L.; Stryer, Lubert; Clarke, Neil D. (2003). Biochemistry (5. ed., [Nachdr.], international ed utg.). New York: Freeman. ISBN 978-0-7167-4684-3.
- ^ a b c Selkoe, Dennis J. (18. desember 2003). «Folding proteins in fatal ways». Nature. 6968 (på engelsk). 426: 900–904. ISSN 0028-0836. doi:10.1038/nature02264. Besøkt 11. oktober 2025.
- ^ a b c Essential cell biology (4th ed utg.). New York (N.Y.): Garland science. 2013. ISBN 978-0-8153-4454-4.
- ^ Yagi-Utsumi, Maho; Chandak, Mahesh S.; Yanaka, Saeko; Hiranyakorn, Methanee; Nakamura, Takashi; Kato, Koichi; Kuwajima, Kunihiro (17. november 2020). «Residual Structure of Unfolded Ubiquitin as Revealed by Hydrogen/Deuterium-Exchange 2D NMR». Biophysical Journal. 10 (på English). 119: 2029–2038. ISSN 0006-3495. PMID 33142107. doi:10.1016/j.bpj.2020.10.003. Besøkt 11. oktober 2025.
- ^ «Cellular labelling favours unfolded proteins» (PDF).
- ^ Lewis, Tanya (1. februar 2023). «One of the Biggest Problems in Biology Has Finally Been Solved». Scientific American (på engelsk). Besøkt 11. oktober 2025.
- ^ a b «Pressmeddelande: Nobelpriset i kemi 2024 - NobelPrize.org». NobelPrize.org (på engelsk). Besøkt 11. oktober 2025.