DNA-reparasjon

Fra Wikipedia, den frie encyklopedi
Hopp til navigering Hopp til søk
Strukturen til en liten del av dobbetspiralen til et DNA-molekyl

DNA-reparasjon er cellenes mekanismer for korreksjon av lesjoner i DNA-molekylene.

Det finnes en rekke endogene og eksogene faktorer som kan føre til DNA-skade, deriblant UV-stråling, reaktive oksygenforbindelser, og feil ved korrekturlesingen under DNA-replikasjon. Det er estimert at det kan oppstå så mye som én million DNA-forandringer per menneskecelle per dag,[1] men med effektive DNA-reprarasjonsmekanismer reduseres akkumuleringen av DNA-skade til ca. åtte per celle per livsløp.

Dersom store deler av DNA-lesjonene ikke blir korrigert, kan dette føre til ett av tre tilfeller:

  1. Cellen kan gå ut av cellesyklusen - senescence
  2. Cellen kan starte en programmert celledød, eksempelsvis apoptose
  3. Det kan oppstå uregulert celledeling, hvilket kan føre til utvikling av kreft.

Former for DNA-reparasjon[rediger | rediger kilde]

Xeroderma pigmentosum (XP) er et autosomal recessiv syndrom forårsaket av feil i nukleotidutkuttingsreparasjons-systemet. Personer med XP er svært ømfintlige overfor UV-lys, og har omtrent tusen ganger større sannsynlighet for utvikling av hudkreft enn friske mennesker.

Baseutkuttingsreparasjon (BER)[rediger | rediger kilde]

Baseutkuttingsreparasjon (engelsk: base excision repair, BER) reparerer skader på de enkelte basene. Slike skader induseres bl.a. som følge av deaminasjon, oksidering og alkylering av de enkelte DNA-basene.

Mekanismen kan forenklet forklares gjennom fem trinn:

  1. En DNA-glykosylase kutter bindingen i nukleotidene mellom nitrogenbasene og sukkermolekylene. Dette etterlater et baseløst sete – et AP-sete.
  2. AP-setet kuttes av en AP-endonuklease
  3. Sukkerfosfatresten fjernes
  4. DNA-polymerase setter inn korrekt nukleotid ved bruk av den komplementære DNA-tråden som templat
  5. Endene ligeres ved DNA-ligase

Baseutkuttingsreparasjon innebærer flere enzymatiske reaksjonsveier og baserer seg på flere enzymer, spesielt glykosylaser, avhengig av hvilken skade nitrogenbasene er rammet av.

Baseutkuttingsreparasjon er den vanligste formen for vedlikehold av genomet, og mutasjoner som gir feil i denne reparasjonsmetoden er ikke forenelig med liv.

Nukleotidutkuttingsreparasjon (NER)[rediger | rediger kilde]

Nukleotidutkuttingsreparasjon (engelsk: nucleotide excision repair, NER) reparerer DNA-skader som forårsaker lokale endringer i selve DNA-strukturen, eksempelsvis pyrimidin-dimerer forårsaket av UV-stråling.

I motsetning til baseutkuttingsreparasjon, hvor kun én eller få baser fjernes, fjernes det ved NER et større DNA-fragment på mellom 26 og 29 nukleotider.

Mekanismen kan forenklet forklares gjennom fire trinn:

  1. Gjennkjennelse av DNA-skade
  2. Endonukleaser kutter DNA-tråden i oppstrøms og nedstrøms for skaden
  3. Helikase åpner DNA-tråden og DNA-fragmentet fjernes
  4. DNA-polymerase setter inn korrekt nukleotid ved bruk av den komplementære DNA-tråden som templat
  5. Endene ligeres ved DNA-ligase

Flere sykdommer skyldes feil eller mangler i nukleotidutkuttingsreparasjon, deriblant xeroderma pigmentosum og cockayne syndrom.

«Mismatch»-reparasjon (MMR)[rediger | rediger kilde]

«Mismatch»-reparasjon (engelsk: mismatch repair, MMR) er et system for fjerning av feilparinger i DNA-trådene som ikke ble rettet opp av DNA-polymerasens «proofreading»-system under DNA-replikasjon. DNA-replikasjon fører til dannelse av en semikonservativ DNA-tråd bestående av en gammel og ny tråd. Proteinene som inngår i «mismatch»-reparasjon gjenkjenner ny fra gammel DNA-tråd og er således i stand til å fjerne feilplasserte nitrogenbaser i den nye DNA-tråden. I gram-negative bakterier skjer denne prosessen via gjenkjenning av metyleringen på den gamle DNA-tråden.

Enzymene er også i stand til å gjenkjenne baseekspansjoner på en til fire nukleotider. [2]

Det inngår en rekke forskjellige proteiner i «Mismatch»-reparasjonen, og det er forskjell i hvilke og hvor mange proteiner som inngår mellom prokaryote og eukaryote celler.

Trinnene i «Mismatch»-reparasjon kan forenklet forklares gjennom tre trinn:

  1. Gjenkjennelse av «mismatchen» (feilparring av baser)
  2. Fjerning av skadet region via eksonukleaser og helikaser
  3. DNA-polymerase setter inn korrekt nukleotid ved bruk av den komplementære DNA-tråden som templat
  4. Ligering av endene ved DNA-ligase

Mutasjoner i gener som koder for proteiner i «mismatch»-reparasjonen er assosiert med økt risiko for flere sykdommer, deriblant tarmkreft (Lynch syndrom).

Dobbelttrådbrudd-reparasjon (DSBR)[rediger | rediger kilde]

- Ikke-homolog endebinding (NHEJ)
- Homolog rekombinasjon (HR)

Referanser[rediger | rediger kilde]

  1. ^ «DNA Damage & Repair: Mechanisms for Maintaining DNA Integrity» (engelsk). nature.com. 2008. Besøkt 28. mars 2015. 
  2. ^ «Et liv uten DNA-reparasjon» (norsk). tidsskriftet. 10. januar 2001. Besøkt 9. april 2015.