Glial fibrillary acidic protein

Fra Wikipedia, den frie encyklopedi
Gå til: navigasjon, søk
Crystal Clear app messenger.pngUoversatt: Denne artikkelen er delvis på engelsk, og ikke fullstendig oversatt til norsk.
Glial fibrillary acidic protein
Identifikasjon
Symbol(er) GFAP
Entrez 2670
OMIM 137780
RefSeq NM_002055
UniProt P14136
Annen info
Kromosom 17q21

Glial fibrillary acidic protein (GFAP) er et intermediært filament (IF) protein som finnes i glia-celler som for eksempel astrocytter. GFAP ble første gang beskrevet i 1971.[1] GFAP er et type III IF protein som hos mennesker er kodet i kromosom 17q21. GFAP er nært beslketet med dets ikke-epitelielle familiemedlemmer vimentin, desmin og peripherin, som alle er strukturelt og funksjonelt forbundet med cellenes cytoskjelett. GFAP bidrar til å opprettholde astrocyttenes mekaniske styrke, så vel som formen på cellene.

Struktur[rediger | rediger kilde]

Type III intermediære filamenter inneholder tre domener, den best bevarte er stav-domenet. Den spesifikke DNA sekvensen for denne regionen av proteinet kan variere i blant de ulike intermediære filamentene innenfor type III proteinene, men proteinets struktur er i stor grad konservert. Dette stav-domenet slynger seg rundt et annet filament og danner således en dimer, med N-terminus og C-terminus fra hvert filament etter hverandre. Type III filamenter som GFAP kan danne både homodimerer og heterodimerer, ettersom GFAP kan polymerisere med andre type III proteiner eller med nevrofilament protein (NF-L).[2] Bemerkelsesverdig nok, kan hverken GFAP eller andre type III IF proteiner bindes til keratiner, type I og II intermediate filamenter. I celler som uttrykker begge proteiner, vil det derfor dannes to separate IF nettverk, som muliggjør spesialisering og økt grad av variabilitet.

To form networks, the initial dimers combine to make staggered tetramers, which are the basic subunits of an intermediært filament. Since rods alone in vitro do not form filaments, the non-helical domains are necessary for filament formation[2]. The remaining two regions, head and tail, have greater variability of sequence and structure. However, the head of GFAP contains two arginines and an aromatic residue that have been shown to be required for proper assembly[1]. The sizes of the head and tail regions are quite different between GFAP and its more common counterpart vimentin, which suggests that, when coassembled, they would align head-to-head rather than head-to-tail. This would allow for more plastic functionality of the intermediate filament network.

(markert tekst trenger oversettelse)

Protein ekspresjon[rediger | rediger kilde]

Mengden av GFAP en celle produserer, reguleres gjennom flere mekanismer, f.eks. ved cytokiner og hormoner.

Increased expression of this protein is evident in different situations, commonly referred to as "Astrocytic activation". During development, vimentin, another type III intermediate filament, is colocalized with GFAP in immature glial cells, as well as glioma (tumor) cell lines, but not in mature astroctyes[2]. This could indicate, due to the proposed head-to-head structure, that GFAP and vimentin filaments serve a very different purpose than each serves individually.

In mature cells, the most studied avenue of change in filament amount is the phosphorylation of GFAP, which can occur at five different sites on the protein.[3] This post-translational modification occurs at the head domain and alters the charge of the protein, resulting in disaggregation and subsequent break down of the filaments. The relationship between the level of filamentous GFAP present is usually in a stable equilibrium with free protein, and currently the functional importance of the alteration in the levels of GFAP is not fully understood.

(markert tekst trenger oversettelse)

Cellulære funksjoner[rediger | rediger kilde]

GFAP-ekspresjon forefinnes i sentralnervesystemet i astrocytter. Det er involvert i mange celle-funksjoner, herunder, cellestruktur og bevegelse, celle-kommunikasjon og funksjonen til blod-hjernebarrieren.

Det har blitt vist at GFAP spiller en rolle ved mitose ved å tilpasse filament-nettverkene inne i cellen. Ved mitose øker mengden av fosforylertGFAP, and a movement of this modified protein to the cleavage furrow.[4] There are different sets of kinases at work; cdc2 kinase acts only at the G2 phase transition, while other GFAP kinases are active at the cleavage furrow alone. This specificity of location allows for precise regulation of GFAP distribution to the daughter cells. In mature cells, many GFAP functions have been discovered using GFAP knockout mice. These knockout mice lack intermediate filaments in the hippocampus and in the white matter of the spinal cord. Research also shows that in older mice there is a degeneration of multiple astrocyte functions; the myelination becomes abnormal, white matter structure deteriorates, and there are noticeable changes to the blood-brain barrier.[5] Therefore, GFAP is believed to be involved in the long term upkeep of normal CNS myelination.

GFAP is also proposed to play a role in astrocytt-nevron interaksjoner. In vitro, using antisense RNA, astrocytes lacking GFAP do not form the extensions usually present with neurons. Research also shows that Purkinje cells in GFAP knockout mice do not exhibit normal structure, and these mice have deficits in some conditioning experiments, such as eye-blink tasks.[6] Therefore, GFAP is thought to play an important role in the maintenance of Purkinje cell kommunikasjon, and possibly many other neural cell types.

(markert tekst trenger oversettelse)

Sykdomstilstander[rediger | rediger kilde]

Det er flere sykdommer assosiert med feilaktig GFAP regulering, og skader kan medføre at gliacellene reagerer på en skadelig måte. Dannelse av gliøst arrvev er en konsekvens av flere forskjellige nevrodegenerative tilstander, i likhet med skader hvor nervemateriale blir ødelagt. Arret som dannest av astrocyttene og interagerer med bindevev og reetablerer den gliøse margin som omslutter vev i sentralnervesystemet[7], og skyldes oppregulering av GFAP-ekspresjonen. Arret som dannes hemmer nevronal vekst, og forhindrer nevronal regenerasjon.

En annen sykdom er direkte knyttet til GFAP er Alexanders sykdom. Dette er en sjelden genetisk betinget sykdom, som for det meste rammer mannlige individer, hvor veksten av myelin-skjeden. Sykdommens symptomer inkluderer mental og fysisk retardasjon, demens, patologisk forstørret hode og kranium, spastisitet (stivhet) og kramper.[8] Det cellemessige kjenneteng på sykdommen er cytoplasmatiske akkumulasjoner av GFAP og varmesjokkproteiner, kjent som Rosenthal-fibre.

Relasjonen mellom GFAP og Alexanders sykdom er ikke fullstendig forstått, men mutasjoner i den gen-regionen som koder for GFAP er assosiert med tilstedeværelse av denne sykdommen.[9] Disse mutasjonene er blitt ansett å

act in a gain of function manner, as the knockout GFAP phenotype does not resemble the cytoplasmic GFAP mass.

(markert tekst trenger oversettelse)

Relasjonen mellom Rosenthal-fibre og den observerbare fenotypen antas å skyldes en forstyrrelse av samspillet mellom astrocytter og andre celler, og en mulig manglende evne til å opprettholde blod-hjerne-barrieren.

Referanser[rediger | rediger kilde]

  1. ^ a b Fuchs, E., Weber, K. (1994) Intermediate Filaments: Structure, Dynamics, Function and Disease. Annu. Rev. Biochem. 63: 345-382
  2. ^ a b c Reeves, S., Helman, L., Allison, A., Israel, M. (1989) Molecular cloning and primary structure of human glial fibrillary acidic protein. Proc. Natl. Acad. Sci. 86: 5178-5182
  3. ^ Inagaki M, Gonda Y, Nishizawa K, Kitamura S, Sato C, Ando S (1990). Phosphorylation sites linked to glial filament disassembly in vitro locate in a non-alpha-helical head domain. J Biol Chem 265: 47224729
  4. ^ Tardy M, Fages C, LePrince G, Rolland B, Nunez J. (1990) Regulation of the glial fibrillary acidic protein (GFAP) and of its encoding mRNA in the developing brain and in cultured astrocytes. Mol Aspects Dev Aging Nerv Syst 265: 4152
  5. ^ Goss, J., Fich, C., Morgan, D. (1991) Age related changes in glial fibrillary acidic protein mRNA in the mouse brain. Neurobiol. Aging 12: 165–170
  6. ^ OMIM: 137780. Glial Fibrillary Acidic Protein, GFAP. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=137780
  7. ^ Liedtke, W., Edelmann, W., Bieri, P., Chiu, F., Cowan, N., Kucherlapati, R., Raine, C. (1996). GFAP Is Necessary for the Integrity of CNS White Matter Architecture and Long-Term Maintenance of Myelination. Neuron 17: 607-615.
  8. ^ http://healthlink.mcw.edu/article/921383447.html
  9. ^ Brenner, M., Johnson, A., Boespflug-Tanguy, O. Rodriguez, D., Goldman, J., Messing, A. (2001) Mutations in GFAP, encoding glial fibrillary acidic protein, are associated with Alexander disease. Nature Genet. 27: 117-120